Ngay sau khi hoàn thành việc học tại Trường Nữ Sinh Wolcott[3],Mamie gặp Dwight Eisenhower ở San Antonio vào tháng 10 năm 1915. Hôm đó, người giới thiệu cho Dwight gặp Mamie chính là phu nhân Lulu Harris - vợ của một viên chức ở Fort Sam Houston. Dwight và Mamie đã ấn tượng về nhau ngay từ cuộc gặp gỡ đầu tiên. Sau buổi gặp mặt đó, Dwight Eisenhower đã mời Mamie Doud đi dạo phố cùng mình. Đêm Valentine năm 1916, Dwight trao cho bà một chiếc nhẫn cưới & cầu hôn bà.

Ngày 1 tháng 7 năm 1916, tại nhà của gia đình Doud ở Denver, Colorado, trung uý Dwight Eisenhower (lúc ấy ông 25 tuổi) kết hôn với Mamie Doud (năm đó bà 19 tuổi). Sau đám cưới, bà và chồng mới cưới của mình là ông Dwight đi hưởng tuần trăng mật vài ngày ở Eldorado Springs, Colorado. Đó là một khu nghỉ mát gần Denver, và sau đó cặp đôi mới cưới này về thăm cha mẹ chú rể ở Abilene trước khi định cư tại doanh trại Fort Sam Houston.

Cặp vợ chồng nhà Eisenhower này có hai con (nhưng chỉ một người còn sống đến tuổi trưởng thành):

• Doud Eisenhower (24/9/1917 - 2/1/1921). Cậu bé qua đời vì bệnh ban đỏ.
• John Sheldon Doud Eisenhower (3/8/1922 - 21/12/2013). Người con trai thứ hai này của bà Mamie là một quân nhân, nhà ngoại giao và nhà văn. John được sinh ra ở Denver, Colorado. Anh tốt nghiệp trường West Point năm 1944 và lấy bằng thạc sĩ về văn học Anh tại Đại học Columbia năm 1950. Sau khi nghỉ hưu từ năm 1944-1963, John được bổ nhiệm làm đại sứ tại Bỉ (1969–1971) bởi Richard Nixon. Ông là tác giả của mười cuốn sách.

Trong nhiều năm, Mamie sống cuộc sống nhiều vất vả do bà là vợ của một quân nhân. Bà thường xuyên phải bộ hành rất xa cùng chồng khi đơn vị chuyển địa điểm đóng quân. Trong đó có nhiều lần bà theo chồng đi làm nhiệm vụ ở những nơi như: Panama, Pháp, thậm chí là ở Philippines xa xôi. Cuộc sống của bà đậm chất gian nan của một bà vợ có chồng là sĩ quan lục quân. Dù đã quen với cuộc sống tiện nghi thời trẻ, nhưng Mamie mau chóng thích nghi với cuộc sống quân sự mới sau khi kết hôn. Bà cùng chồng đã hành quân chuyển địa điểm đóng quân 28 lần trước khi Dwight mãn nhiệm tổng thống.

Trong thời gian Chiến tranh thế giới thứ hai nổ ra, đôi vợ chồng nhà Eisenhower sống ở Washington D.C. Sau khi ông trở thành Chủ tịch Đại học Columbia vào năm 1948, Dwight đã mua một trang trại (nay là Di tích Lịch sử Quốc gia Eisenhower) tại Gettysburg, Pennsylvania cho hai vợ chồng ông bà. Đây là ngôi nhà đầu tiên mà họ từng chính thức sở hữu. Nhiệm vụ của ông là chỉ huy các lực lượng Tổ chức Hiệp ước Bắc Đại Tây Dương - và bà là chiêu đãi viên cho quan khách tại một biệt thự gần Paris. Cuối cùng vào năm 1955, việc xây dựng ngôi nhà trong mơ của hai vợ chồng mới hoàn thành.[4]